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Cell子刊:北京大学伊成器团队开发新型RNA编辑技术RESTART

的来源:北京大学 2022-12-23 16:03
RESTART技术作为一种可编程的不依赖CRISPR的RNA假尿苷编辑技术,拓展了RNA编辑的策略,可通过高效编辑mRNA上的无义突变位点介导翻译通读和蛋白功能的恢复,并且具有较好的安全性

无义突变(Nonsense mutation)是基因序列中编码氨基酸的密码子突变成终止密码子(TAA,TAG,TGA)的单碱基突变。无义突变产生提前终止密码子(Premature termination codon,PTC),导致翻译提前终止,产生较小、不具功能的蛋白产物。根据人类基因突变数据库的,无义突变占据了超过20%的疾病相关单碱基突变

阶段有不同自身的技術都可以于进行治疗无义突变性常见疾病,但仍普遍存在仅限性。列如 : 1)CRISPR-Cas9根据的DNA碱基排版科技可保证的碱基清理,同时仍存在的一致性高性故障 。结核杆菌起源的Cas蛋白酶一定会会发生人体细胞反映;但是当产生什么是基因组横向上的脱靶,一定会是永.久性的。与此同时排版组件长度很大的,使性药物的身体内递送受到了局限。 2)RNA碱基添加技巧是在RNA水平面进取行的,不用对遗传基因组编码序列去无期限变更,可稳定性较高。可,RNA添加APP的脱靶现象仍的存在稳定的的安全隐患。可,邻域内迫切需要扩展一种新型RNA添加APP,的开发变得特异和稳定的RNA添加器。

近些年,广州大学本科伊成器课题组在 Molecular Cell 期刊发表了题为:CRISPR-free, programmable RNA pseudouridylation to suppress premature termination codons 的研发研究综述,内容中第一次简讯了叫做RESTART(RNA Editing to Specific Transcripts for Pseudouridine-mediAted PTC-ReadThrough)的新型RNA单碱基编辑技术

该技术利用改造的guide snoRNA,招募细胞内源的假尿苷合成酶复合物,在RNA特定位点处实现高效、准确地尿苷(U)到假尿苷(Ψ)的编辑。在mRNA的无义突变位点精准引入假尿苷修饰,将提前终止密码子转换成ΨAA、ΨAG或ΨGA,以实现提前终止密码子的通读及功能蛋白的全长表达。

 

RESTART技术水平的基本原理

研究表明,RESTART技术具有广泛的适用性。在多种不同组织来源的ཧ细胞系以及人的原代细胞——例如支气管上皮细胞和皮肤成纤维细胞中,RESTART都可以介导高效和精准的编辑。在对疾病无义突变修复和蛋白功能恢复的诸多应用尝试中,RESTART的高效性均得到了充分验证,反映了该技术在疾病治疗中的巨大潜力。例如,RESTART成功恢复了来源于Hurler综合征小鼠的α-L-艾杜糖🍰醛酸酶缺陷细胞中IDUA蛋白的功能。该技术为无义突变疾病的治疗和RNA假尿苷修饰的基础研究都提供了一种全新的工具。

传统的RNA编辑技术主要是通过脱氨反应(如A-to-I又或者C-to-U)实现碱基编辑,其产生的脱靶会在RNA上引入突变,从而存在安全隐患。与这些技术不同,假尿苷修饰不会改变碱基互补配对,不会影响密码子的编码信息;RESTART产生的少量脱靶也不会影响RNA的稳定性和蛋白的翻译。此外,RESTART系统是由人源的snoRNA和修饰酶衍生而来的,理论上可以避免免疫原性。因此,RESTART是一个高效且安全的潜在治疗技术

综上, RESTART技术作为一种可编程的不依赖CRISPR的RNA假尿苷编辑技术,拓展了RNA编辑的策略,可通过高效编辑mRNA上的无义突变位点介导翻译通读和蛋白功能的恢复,并且具有较好的安全性,展现了良好的疾病应用前景。在递送方面,RESTART适用于装载至腺相关病毒(AAV)等载体中进行递送;并且guide sno💮RNA可以通过体外转录和体外合成等多种方式制备,未来也可以与小RNA递送体系,例如GalNAc3进行偶联。除此之外,RESTART技术也将推动假尿苷修饰领域的研究,为该领域基础研究和𝕴无义突变疾病治疗领域都提供有利的工具。

北京大学生命科学学院伊成器教授为该论文的通讯作者,课题组博士后宋靖慧(已出站)、博士生董利婷孙含笑罗楠、博士后黄强为共同第一作者。该工作得到农业部项目、科技部重点研发计划、国家等项目资助以及北大-清华生命联合中心、蛋白质与植物基因研🧸究国家重点实验室等的支持。北京大学高性能计算平台,生命科学学院仪器中心及凤凰工程等多个平台对本项目提供了重要的技术支撑。

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